La terapia genica è ad oggi senza dubbio l’area più interessante della biotecnologia, grazie a una serie di scoperte cliniche e alle possibilità offerte dalla tecnologia. Questa tecnica sta già aiutando i pazienti affetti da malattie incurabili come l’anemia falciforme o la distrofia muscolare di Duchenne, riducendo il dolore e allungando le aspettative di vita. E altre novità sono all’orizzonte anche per il cancro e le malattie genetiche rare.
In che cosa consiste?
L’obiettivo della terapia genica è curare le malattie sostituendo o riparando un singolo gene difettoso, ovvero la sezione del DNA che memorizza le informazioni che determinano le caratteristiche uniche di ognuno. Varianti nei geni, note come mutazioni, causano la produzione di proteine difettose che portano a disturbi e malattie.
La scoperta del DNA a doppio filamento negli anni Cinquanta aprì la strada alla terapia genica negli anni Ottanta con la prima procedura terapeutica approvata effettuata su un bambino di quattro anni affetto da immunodeficienza combinata grave (SCID), un gruppo di rare anomalie genetiche del sistema immunitario. Il tentativo ebbe successo e il paziente ora ha superato i 30 anni ed è in buona salute.
Oggi, le terapie geniche stanno facendo progressi continui nel trattamento di malattie gravi e spesso fatali, con circa 2.400 farmaci attualmente in fase di sviluppo, di cui un quarto in fase di sperimentazione clinica.
Le terapie esistenti
La Food and Drug Administration (FDA) americana ha già approvato oltre 12 terapie geniche. Tra questi Vyjuvek, una crema sviluppata da Krystal Biotech per combattere l’epidermiolisi bollosa, una malattia genetica che provoca vesciche dolorose e ferite aperte. Poi ci sono Luxturna, per il trattamento di una forma ereditaria di perdita della vista; Roctavian per l’emofilia; Zolgensma per atrofia muscolare spinale e Adstiladrina per il trattamento del cancro della vescica.
In Europa, i trattamenti di terapia genica sono stati approvati per malattie come la leucodistrofia metacromatica (MLD), una malattia genetica rara e fatale causata dalla mancanza di un enzima che porta a un accumulo malsano di sostanze grasse in aree come il cervello, il midollo spinale e i nervi. I pazienti affetti da questa malattia vengono normalmente diagnosticati durante l’infanzia, soffrono di deficit motori e cognitivi e rischiano di morire in giovane età.
Prima della terapia genica, l’unico trattamento disponibile per la MLD era il trapianto di midollo osseo. Ora, dopo 20 anni di ricerca, il trattamento con terapia genica per i pazienti con MLD comporta effetti collaterali limitati, nessun problema in corso e nessuna necessità di assumere farmaci.
Trattamenti nuovi e migliorati
Approcci più recenti sono alimentati dalla scoperta di CRISPR-Cas9, un sistema di difesa immunitaria batterica in grado di rilevare le sequenze di DNA dei virus invasori e distruggerne il genoma. La scoperta, che ha vinto il Premio Nobel nel 2020, consente una riparazione precisa del gene all’interno della cellula.
“Stiamo vedendo molte più aziende utilizzare CRISPR in modi diversi e creativi con la possibilità di raggiungere un numero molto maggiore di pazienti”, spiega Mike Lehmicke, vicepresidente senior per gli affari scientifici e industriali presso l’Alliance for Regenerative Medicine.
L’acronicmo CRISPR sta per Ripetizioni Palindromiche Raggruppate Regolarmente Interspaziate: sono sequenze di un genoma batterico che forniscono protezione contro i virus invasori. Il sistema CRISPR-Cas9 è costituito da due molecole: un enzima chiamato Cas9 che può agire come una forbice molecolare e tagliare il DNA in punti specifici, e un pezzo di RNA guida che si lega al DNA e “mostra” a Cas9 dove tagliare. I recenti risultati di uno studio clinico che utilizza CRISPR-Cas9 hanno mostrato che la terapia genica può essere un potenziale trattamento per l’anemia falciforme, in cui i globuli rossi hanno una forma insolita e possono causare ostruzioni nei vasi sanguigni che portano a forti dolori.
Prezzi elevati
La terapia genica deve ancora affrontare però ostacoli su vasta scala, in particolare riguardo a costi e accessibilità. Negli Stati Uniti, i costi possono variare da 400mila a oltre 2 milioni di dollari, a causa delle spese di sviluppo, produzione e dei costi associati agli studi clinici, nonché alle piccole cerchiedi pazienti a cui si rivolgono. Ma i prezzi sono ugualmentealti in altre parti del mondo.
In più, molte delle terapie vengono realizzate ogni volta da zero, il che richiede componenti costosi e ulteriori test per ciascun lotto.
Prezzi così alti, però, li rendono fuori dalla portata di molti, e lasciano completamente esclusi i Paesi a basso e medio reddito. Ciò ha stimolato discussioni su come migliorare l’accesso a queste terapie, soprattutto perché alcune malattie sono più comuni nelle parti più povere del mondo.
E il costo non è l’unico problema: essendo un trattamento avanzato e di frontiera, la terapia genica viene anche somministrata solo in centri specializzati, cinque dei quali si trovano in Europa e uno nel Regno Unito.
I sostenitori della terapia genica ritengono però che la promessa di una cura giustifichi la spesa per quanto alta e, se vista sul lungo periodo, può far risparmiare milioni di sterline al sistema sanitario.
“Dobbiamo considerare la questione in termini di costi legati alla cura di pazienti con bisogni complessi per un periodo di 10-12 anni”, ha suggerito Vivienne Clark, Chair of the MLD Support Association UK. “Molti ricoveri e visite ospedaliere, la necessità di assistenza infermieristica a domicilio sia di giorno che di notte, le attrezzature specialistiche con sostituzioni regolari man mano che il bambino cresce, il costo dei medicinali e delle cure mediche”.
Lehmicke è d’accordo: “Una terapia che costa milioni di dollari in anticipo può sembrare molto, ma i costi di una malattia che dura tutta la vita possono raggiungere i 25 milioni di dollari. Guardare il quadro più ampio cambia la matematica”. E sebbene il costo sia chiaramente enorme, potrebbe non essere così elevato come sembra a prima vista, poiché i prezzi di listino sono considerati un punto di partenza per le negoziazioni tra produttori e pagatori. Il servizio sanitario nazionale inglese, ad esempio, ha negoziato un significativo sconto per Libmeldy.
Tuttavia, i sistemi sanitari necessitano di modelli di pagamento alternativi per tenere conto degli aspetti economici unici della terapia genica. Un approccio potrebbe consistere nel legare il rimborso a un risultato sanitario specifico e misurabile, garantendo di fatto il risparmio sui costi promesso da una cura. Un altro potrebbe essere un modello di garanzia in cui al pagatore viene rimborsato un importo dallo sviluppatore se la terapia non funziona.
Ingrandirsi
La filiera delle terapie geniche ha bisogno però di maturare anche in termini di materiali e reagenti che ne facilitino il funzionamento. I processi e le tecnologie si basano prevalentemente sul lavoro di sviluppo iniziale che potrebbe essere stato progettato per ambienti accademici e non realizzato per una scala commerciale.
“Molte terapie geniche vengono realizzate ogni volta da zero”, spiega Alex Vadas, Managing Director and Partner in L.E.K Consulting, società di consulenza scientifica. “C’è in gioco il tentativo di espandersi in volumi più grandi. È tutta una questione di rendimento più elevato e costi inferiori”.
Inoltre, la produzione è per lo più limitata agli Stati Uniti e al Regno Unito, il che crea problemi anche per logistica, trasporto e stoccaggio. La natura della produzione in tempo reale e specifica per il paziente implica tra l’altro che sia necessario uno sforzo significativo per gestire le catene di approvvigionamento.
“La capacità deve essere sviluppata su base geografica. Sono necessari maggiori investimenti, ma si è verificato un certo rallentamento nei finanziamenti”, afferma Lehmicke.
Alcune aziende stanno emergendo per aiutare il collo di bottiglia della produzione, tra cui ElevateBio, VintaBio e Vector BioMed.
Ma la forza lavoro è un altro collo di bottiglia. Il rapido ritmo di crescita sta rendendo più difficile il reclutamento di personale qualificato e attualmente si riscontrano lacune nella produzione, nello sviluppo analitico, nei test e nel controllo di qualità, con il divario produttivo che si prevede aumenterà maggiormente. Un sondaggio di settore ha mostrato che la maggior parte delle aziende ha posizioni vacanti e due terzi di questeimpiegano fino a tre mesi per coprire una posizione aperta. Si prevede che la domanda di manodopera qualificata raddoppierà entro il 2026, creando preoccupazioni nel settore.
Si prevede che il mercato della terapia genica e cellulare raggiungerà i 42,56 miliardi di dollari entro il 2030. Ciò dipende dal fatto che la terapia genica venga accettata come trattamento breve e una tantum, che porta a benefici per tutta la vita, per giustificare il suo prezzo. Sono necessari anche studi sulla sicurezza a lungo termine, poiché l’impatto della modifica permanente della genetica di un paziente è ancora sconosciuto e chi stabilisce i prezzi potrebbe aver bisogno di nuove metodologie per bilanciare gli investimenti in ricerca e sviluppo e l’accesso dei pazienti.
